RAPPORT D'ACTIVITÉ 2019

Conformément à la loi et aux statuts, le présent rapport rend compte du 11e exercice de la Fondation constituée le 11 avril 2008. La Fondation reste fidèle à son objet qui consiste à promouvoir et aider financièrement la Recherche Médicale portant sur les troubles oculomoteurs en priorité chez les enfants. 

 

 

 

I - Les subventions 2019 à la Recherche Médicale :    € 150 000

 

En 2019, le Comité scientifique de la Fondation a sélectionné cinq projets. Les trois premiers d’entre eux ont déjà bénéficié dans le passé de bourses de la part de la Fondation JED et ont paru suffisamment prometteurs pour que le Comité ait recommandé au Conseil d’administration le renouvellement de leur financement en 2019. 

Deux nouveaux projets ont également été retenus. 

1)    Le projet du Pr Elfride de BAERE        € 45 000 

Centre de Génétique Médicale (CMGG)

Hôpital Universitaire de Gand

« Expanding missing heritability in Stargardt disease to the role of non-coding variation in inherited retinal diseases”   

Ce projet se concentre sur un type particulier de maladie rétinienne affectant une personne sur 8.000, appelée maladie de Stargardt.

Il s’agit d’une maladie génétique, autosomique récessive, liée à des mutations du gène ABCA4. Le but du projet est d’analyser les mécanismes de cis-régulation du gène ABCA4 (par l’intermédiaire d’une mutation récurrente) dans la rétine et dans le cerveau sur des modèles murins, afin de mieux comprendre le fonctionnement de ce gène et d’identifier potentiellement de nouvelles mutations chez les patients atteints de cette maladie et pour lesquels l’analyse moléculaire classique reste négative.

2)    Le projet du Pr Laurence Olivier-Faivre     € 33 000  

Équipe INSERM U1231 GAD

Génétique des Anomalies du Développement 

UFR des Sciences de Santé Dijon 

 

« Characterization of Cohen syndrome’s ocular defects in Vps13b-/- mice

and identification of the molecular mechanisms involved in its pathogenesis. » 

Ce projet a démarré en octobre 2017, grâce à la subvention accordée par la Fondation JED. Les patients atteints du syndrome de Cohen (CS, OMIM 216550) souffrent de nombreux symptômes, notamment un retard de développement, une déficience intellectuelle, une myopie sévère et une perte de vision progressive due à une dégénérescence rétinienne. Les patients et leurs familles ont souligné que le problème majeur pour eux était la perte de vision. Notre projet a été soumis aux familles des patients et a créé un grand espoir pour eux car c'est la première fois qu'un groupe de recherche tente de résoudre, dans une étude préclinique, le problème majeur auquel ils sont confrontés. Jusqu'à présent, il n'existe aucune approche thérapeutique pour prévenir ou ralentir la perte de vision de ces patients. Nous souhaitons fournir un tel traitement et, grâce à cette réalisation, améliorer la qualité de vie des patients et alléger une partie du fardeau qui pèse sur eux et leurs familles.

VPS13B est le gène causal associé à CS (Kolehmainen et al. 2003). Le VPS13B est situé près de l'appareil cis-Golgi où il est nécessaire pour maintenir son intégrité (Seifert et al. 2011) et interagit avec Rab6 (Seifert et al. 2015). 

Malgré ces observations, rien n'est connu sur les fonctions cellulaires du VPS13B. Des études au sein de l'équipe GAD ont montré que les mutations dans VPS13B sont associées à un défaut de glycosylation des protéines spécifique aux tissus (Duplomb et al.2014), un processus qui pourrait être le point de départ de la dégénérescence rétinienne dans CS. Certaines de nos données préliminaires sur la formation d'acrosomes pendant la spermatogenèse suggèrent également un rôle pour VPS13B dans le trafic d'endosomes-lysosomes (Da Costa et al.2019). Les universitaires et les non-universitaires, travaillant à comprendre comment la glycosylation affecte la rétine et à développer des traitements pour les rétinopathies associées aux troubles congénitaux de la glycosylation (CDG) et aux rétinopathies diabétiques, peuvent trouver de nouvelles façons d'aborder leurs recherches dans nos résultats. 

Notre objectif à long terme est de traduire nos recherches en un essai clinique pour tester des thérapies qui se révéleraient sûres et efficaces chez la souris.

3)    Le projet du Pr Laurent VILLARD    € 15 000

Human Neurogenetics Group 

(MMG – Unité Inerm 1251) 

“Integrated omics to understand KCNQ2-

Related epileptic encephalopathy”  

L'encéphalopathie épileptique liée à des mutations du gène KCNQ2 est le type d'épilepsie le plus sévère atteignant les nouveau-nés. Les connaissances actuelles sur la fonction de KCNQ2 ont été largement obtenues dans des configurations hétérologues ou chez des souris hébergeant des variants génétiques qui n’ont jamais été retrouvés chez les patients atteints d'encéphalopathie épileptique.

 

Pour mieux étudier la physiopathologie de KCNQ2 et obtenir des modèles pertinents, nous avons conçu un modèle de souris portant le variant p.(Thr274Met) identifié chez plusieurs patients. Les animaux hétérozygotes présentent des crises d’épilepsie spontanées généralisées culminant entre P20 et P30. 30% meurent avant l'âge de 3 mois et la caractérisation comportementale révèle d'importants déficits cognitifs chez les animaux adultes mais aucune anomalie grossière du développement neurosensoriel précoce.

 

De plus, nous avons obtenu des lignées cellulaires de cellules souches pluripotentes induites (iPS) pour deux patients et sommes maintenant capables de produire des neurones humains glutamatergiques et gabaergiques.

 

Nous cherchons à caractériser les changements protéiques afin de mieux comprendre les modifications au cours du processus de la maladie. Les nouveaux modèles mis au point par notre groupe vont ainsi permettre d’effectuer des expériences de séquençage d'ARN et de protéomique dans des cellules de souris et humaines. 

 

Nous pensons qu'une telle stratégie nous permettra de progresser vers une meilleure compréhension de ce phénotype épileptique dévastateur et actuellement intraitable mais aussi d'identifier des cibles pertinentes susceptibles de faire l'objet d'une intervention pharmacologique.

4)    Le projet du Dr Guy LENAERS        € 15 000

Pôle de Recherche et d’Enseignement en

Médecine Mitochondriale (PREMMi) Angers 

Institut Mito Vasc, CNRS UMR 6015, INSERM U1083

“Metabolic analysis of RTN4IP1 alleles responsible for Optic Neuropathies and Mitochondrial Encephalopathies” 

Les neuropathies optiques héritées (ION) et les encéphalopathies mitochondriales (MiEnc) peuvent partager une origine génétique commune, avec des mutations génétiques affectant différemment la fonction protéique. C'est le cas du gène RTN4IP1, pour lequel nous avons identifié les premières mutations récessives responsables d'un gradient de phénotypes cliniques allant de l'ION isolée aux MiEnc très sévères (MIM 616732). Dans tous les cas, une altération de la fonction mitochondriale est le mécanisme sous-jacent, car RTN4IP1 code pour une protéine matricielle impliquée dans l'assemblage du complexe respiratoire I. Néanmoins, les conséquences différentielles des mutations du gène RTN4IP1 sur la physiologie mitochondriale et le métabolisme cellulaire restent mal décrites.

 

Notre proposition consiste à acquérir des connaissances comparatives approfondies dans la physiopathologie des ION et MiEnc liées aux mutations du gène RTN4IP1, en utilisant un panel de technologies pour décrire la physiologie mitochondriale et la signature métabolomique.

 

Pour atteindre ces objectifs, en utilisant la technologie CRISPR-Cas9, nous créerons des lignées cellulaires neuronales n’exprimant pas RTN4IP1, dans lesquelles nous implémenterons ensuite des allèles RTN4IP1 pathogènes et responsables d'ION ou de MiEnc. À partir de chaque lignée cellulaire, nous analyserons la physiologie mitochondriale et effectuerons de la métabolomique non ciblée. Les analyses statistiques bénéficieront de notre solide expertise dans ce domaine.

 

L'interprétation comparative des données devrait nous permettre d’identifier des mécanismes et métabolites caractérisant les fonctions mitochondriales de RTN4IP1, mais aussi de fournir des pistes pour évaluer les voies thérapeutiques permettant de réduire la gravité des symptômes associés à ces pathologies.  

5)    Le projet du Pr Pierre Vanderhaeghen      € 42 000 

VIB-KU Leuven Center for Brain & Disease Research 

ULB Neuroscience Institute de Bruxelles  

“Mechanisms of plasticity following transplantation of human

neurons in the mouse neonatal visual cortex.”

 

L'assemblage des circuits neuronaux se caractérise par des périodes critiques de plasticité, au cours desquelles le remodelage dépendant de l'expérience agit pour affiner les circuits neuronaux. La plasticité diminue ensuite à l'âge adulte et les circuits perdent progressivement leur capacité à s'adapter aux changements environnementaux ou à l'insulte cérébrale. Une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents à l'induction et à la perte de plasticité a des implications majeures pour les maladies cérébrales et leurs traitements, plus particulièrement pour les défauts visuels d'origine centrale.

 

Notre laboratoire a récemment démontré que les neurones pyramidaux corticaux humains, générés à partir de cellules souches embryonnaires (ESC) et xénotransplantés en tant que cellules individuelles dans le cortex néonatal de la souris, se développent le long de leur période prolongée spécifique à l'espèce, de sorte qu'ils conservent des caractéristiques juvéniles telles que les épines dendritiques dynamiques , même chez des souris de 3 à 6 mois. Suite à ce développement prolongé, les neurones humains transplantés dans le cortex visuel s'intègrent fonctionnellement au sein des circuits hôtes pour afficher des réponses physiologiques à l'écoute de stimuli visuels spécifiques.

 

Ces données récentes ouvrent la possibilité passionnante que les neurones humains transplantés, grâce à leur rétention à long terme des propriétés juvéniles lors de la connexion à l'hôte, pourraient augmenter la plasticité fonctionnelle des circuits de souris adultes. D'un autre côté, il soulève la question fascinante de la plasticité des neurones humains eux-mêmes, qui constituerait un modèle expérimental unique de plasticité neuronale humaine in vivo.

 

Ici, nous allons tester si la xénotransplantation de neurones corticaux humains dans le cortex visuel de la souris néonatale peut avoir un impact sur la plasticité des circuits corticaux hôtes, plus spécifiquement sur la plasticité visuelle, et explorer les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents.

D'autre part, nous testerons si les neurones humains eux-mêmes présentent une plasticité visuelle juvénile.

 

Ce projet, nouveau dans notre laboratoire qui se concentre généralement sur le développement précoce du cerveau, s'appuie sur les dernières connaissances et technologies dans des disciplines distinctes, de la technologie des cellules souches humaines à la neurobiologie du développement et à l'imagerie in vivo de la plasticité visuelle. Nous espérons qu'il générera un nouveau cadre pour l'étude de la plasticité neuronale et apportera de nouvelles perspectives à notre compréhension du développement cérébral dépendant de l'expérience spécifique à l'homme. De plus, il peut avoir, à long terme, une pertinence importante pour notre compréhension et notre traitement des conditions du système visuel comme l'amblyopie, mais aussi plus largement pour des processus comme l'apprentissage et les défauts de mémoire suite à une insulte génétique ou environnementale au cerveau en développement.

Depuis sa création la Fondation a ainsi financé 15 équipes de chercheurs (8 en Belgique et 7 en France) pour un montant total de 1 520 000 € distribués sous forme de bourses de recherches (55 % en Belgique et 45 % en France). 

II - Les comptes 2017 à 2019 de la fondation

 

Il est important de souligner que la Fondation, comme depuis l’origine, n’a enregistré dans ses comptes aucun frais administratifs ou autres et que la totalité des dons reçus va effectivement au financement de la recherche médicale.

Depuis l’origine les comptes de la Fondation sont révisés par la Société RSM Inter-Audit sous la responsabilité jusqu’en 2015 de M. Jean-François CATS, réviseur honoraire et ancien associé-gérant et, depuis 2016, par Mme Deborah FISCHER, réviseur associé .

 

 

III – Administration de la Fondation

 

Le 21 septembre 2019, la soirée offerte par les fondateurs pour la célébration du onzième anniversaire de la Fondation s’est tenue à l’Hôtel de Ville de Bruxelles et a réuni une centaine de personnes. M. Didier Reynders, Vice-Premier Ministre et Ministre des Affaires Étrangères et son épouse honoraient la soirée de leur présence. La prochaine soirée aura lieu le samedi 19 septembre 2020 dans le Cloître du  Musée d’art et d’Histoire du Cinquantenaire .

 

Un nouvel appel à projets de Recherche médicale va être lancé afin de permettre au Comité scientifique de formuler au Conseil d’administration ses propositions de financement pour 2019.  

 

Nous rappelons ici la composition du Conseil d’administration et celle du Comité scientifique.  

 

 

Nous tenons ici à remercier Mme Fischer, les membres du Comité scientifique, les administrateurs et bien entendu les généreux donateurs de la Fondation sans lesquels rien ne serait possible. 

Fait à Bruxelles, le 11 mars 2020 

 

 

 

                                              Le Président                    La Vice-Présidente                         Le secrétaire

 

 

                                        Jacques Espinasse                  Danièle Espinasse                      Jean-Marc Levet